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Department Chemie - Institute for Advanced Study
 
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Peptidmimetika
Bereiche:
  1. Entwicklung selektiver Integrinliganden
  2. Entwicklung von BACE1 Peptidmimetika
  3. Entwicklung neuer Festphasensynthesen für Phosphino-dipeptid-isostere

Unter Peptidmimetika versteht man niedermolekulare, von Peptiden abgeleitete Substanzen, die auf Grund ihrer Struktur die biologische Funktion von Peptiden nachahmen. Durch die Peptidmimetika werden die pharmakologischen Profile der Substanzen gezielt verändert. Hauptsächlich werden dabei Eigenschaften wie Aktivität und die Selektivität, sowie Bioverfügbarkeit, metabolische Stabilität (allg. ADME Eigenschaften) verbessert.

Entwicklung selektiver Integrinliganden

Integrine sind eine Familie von Zelladhäsionsrezeptoren, welche Zellen auf der extrazellulären Matrix verankern und durch die Zellen ihre Umgebung wahrnehmen. Die Bindung ihrer natürlichen Liganden entscheidet wesentlich darüber, ob eine Zelle proliferiert, in Apoptose (natürliche Zelltod) übergeht oder wandert. In Krebszellen tragen besonders die Subtypen
ανβ3 und α5β1 zur Neubildung von Blutgefässen (Angiogenese) und damit zum Tumorwachstum bei. Ausgehend von der von beiden Integrinen erkannten Arg-Gly-Asp Sequenz werden die strukturellen Unterschiede beider Rezeptoren für das Design niedermolekularer Peptidmimetika, ausgenutzt, wobei die synthetisierten Moleküle dabei selektiv nur einen Integrin-Subtyp binden sollen. Dazu bedarf es der interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen molecular modelling, chemischer Synthese und in Kooperation mit Partnern aus der Industrie - biologischen Tests. Mithilfe dieses rationalen Ansatzes konnten so die ersten hoch-selektiven α5β1-Integrinliganden synthetisiert werden, welche nun als Tumormarker, zur Beschichtung von Implantatmaterialien und als Leitstrukturen für die antiangiogenetische Tumortherapie verwendet werden können.


Entwicklung von BACE1 Peptidmimetika

Die Aspartylprotease Beta Amyloid Cleaving Enzyme 1 (BACE1) ist in den letzten Jahren als Ansatzpunkt zur Heilung der Alzheimerkrankheit identifiziert worden. Dabei ist BACE1 in der proteolytischen Prozessierung des Amyloid Precursor Protein (APP) beteiligt. Sie schneidet das APP zu den neurotoxischen beta Amyloid Fragmenten, die im weiteren Krankheitsverlauf aggregieren und eine Schlüsselrolle in der Alzheimerkrankheit einnehmen. Die Inhibierung von BACE1 soll daher die Entstehung von beta Amyloid und damit den Ausbruch der Alzheimerischen Krankheit verhindern. Ausgehend von bekannten peptidischen Inhibitoren von BACE1 werden durch computergestütztes Docking geeignete Heterocylische-Template gesucht, die die spezifischen Wechselwirkung des Peptids nachahmen. Die anschließend synthetisierten Substanzbibliotheken werden auf biologische Aktivität getestet, was es ermöglicht, eine Struktur-Wirkungs-Beziehung aufzustellen. Ein iteratives Docking mit anschließender Validierung der Substanzbibliothek kann dabei zu verbesserten Aktivitäten führen und damit letztendlich zu neuen BACE1 peptidomimetischen Inhibitoren führen welche als Leitstrukturen in der Alzheimertherapie Verwendung finden.




Entwicklung neuer Festphasensynthesen für Phosphino-Dipeptid-Isostere

Entwicklung neuer Festphasensynthesen für Phosphino-Dipeptid-Isostere
Bei Phosphino-dipeptid-isosteren handelt es sich um Mimetika von Dipeptiden, bei denen die Peptidbindung durch eine Phosphinosäureeinheit ersetzt ist. Der Ersatz der normal durch Proteasen geschnittenen Peptidbindung führt zu einer Inhibierung der katalytischen Aktivität des Enzyms, da die Phosphinosäureeinheit nicht gespalten wird. Die gängigen Synthesen für PDP-Isostere erfolgen üblicherweise in Lösung, sind zeitaufwändig und häufig mit niedrigen Ausbeuten verbunden. Die direkte Synthese solcher Einheiten an der Festphase würde den Aufbau und die Entwicklung neuer peptidischer Screening Bibliotheken erheblich beschleunigen.

 

   
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